Die meisten Tumore entstehen spontan und ohne offensichtliche Ursache oder zugrundeliegende Risikofaktoren. Bei vielen Liposarkomen können aber Veränderungen in der Chromosomenstruktur und bestimmten Onkogenen nachgewiesen werden.
Man vermutet, dass bei einigen Patienten ein Zusammenhang zwischen ionisierender Strahlung (z. B. aus einer vorherigen Strahlenbehandlung), einer Exposition gegenüber Polyvinylchlorid oder Asbest und der Entstehung von Liposarkomen besteht.1